In True Blood wordt de wereld in de nabije toekomst getoond. Een Japans bedrijf is erin geslaagd om synthetisch bloed te maken dat voor vampieren dezelfde voedingswaarde heeft als menselijk bloed. Hierdoor hoeven ze niet meer op mensen te jagen en kunnen ze gewoon met mensen samenleven, al gaat dit nog niet altijd even goed. De serie draait om de levens van de telepathische serveerster Sookie Stackhouse (Anna Paquin) en de vampier Bill Compton (Stephen Moyer) in het fictieve stadje Bon Temps, Louisiana. De serie is losjes gebaseerd op de "Southern Vampire Mysteries", een boekenserie geschreven door Charlaine Harris. Per seizoen wordt er meestal één boek gekozen, maar in de afleveringen doen ook elementen uit andere boeken hun intrede, worden personages uit de boeken eerder of juist later of juist helemaal niet gedood en worden personages geïntroduceerd die in de boeken niet voorkwamen.