Deze horrorfilm is gebaseerd op ware gebeurtenissen, met name één van de uiterst zeldzame keren dat de Katholieke Kerk officieel een geval van demonische bezetenheid erkend heeft. Emily Rose is een eerstejaars die haar katholieke plattelandsgemeenschap in Minnesota heeft ingeruild voor de grote stad. Alleen in het studentenhuis, krijgt ze een angstwekkende hallucinatie en een blackout. Wanneer haar aanvallen frequenter en heviger worden, voert haar parochiepriester Richard Moore (Tom Wilkinson) een exorcisme uit, met dodelijke afloop. De priester wordt beschuldigd van doodslag en zijn zaak wordt bepleit door Erin Bruner (Laura Linney), een cynische atheïste. Maar het onwrikbare geloof van de priester en de angstaanjagende, onverklaarbare gebeurtenissen rond de zaak brengen haar aan het twijfelen...